新聞來源[insideprecisionmedicine]
研究人員針對 γ-球蛋白基因（HBG1/2）啟動子進行系統化導向序列篩選，鎖定能在不干擾紅血球正常發育下大幅喚醒胎兒血紅素（HbF）表現的 sgRNA-25。將高活性碱基編輯器 ABE8e 與 sgRNA-25 引入來自健康及 β-地中海貧血患者的 CD34+ HSPCs，可使 γ-球蛋白表達顯著上升、HbF 含量幾乎倍增，並糾正 α/β 類血紅素鏈的失衡，促進紅細胞成熟。體內實驗中，經編輯的人源細胞在小鼠骨髓成功移植並長期維持高 HbF 水準。
為實現體內給藥，團隊合成並篩選多款可離子化脂質，發現 Lipid-168 能有效將 ABE8e mRNA 定向運送至骨髓；加入 microRNA-122 目標序列則可抑制肝臟表達，降低肝部副作用。以 Lipid-168 靜脈注射到人源化小鼠後，HBG 啟動子編輯率超過 40%，血紅素組成與紅細胞形態明顯回復，且未見明顯免疫激活、肝損傷或顯著離靶突變。此策略省去體外取幹細胞和侵入性髓前處理，若能在臨床轉譯，將為遺傳性血液疾病提供更簡便、低副作用且可能一次性治療的選項。