新闻来源[insideprecisionmedicine]
研究人员针对 γ-球蛋白基因（HBG1/2）启动子进行系统化导向序列筛选，锁定能在不干扰红血球正常发育下大幅唤醒胎儿血红素（HbF）表现的 sgRNA-25。将高活性碱基编辑器 ABE8e 与 sgRNA-25 引入来自健康及 β-地中海贫血患者的 CD34+ HSPCs，可使 γ-球蛋白表达显著上升、HbF 含量几乎倍增，并纠正 α/β 类血红素链的失衡，促进红细胞成熟。体内实验中，经编辑的人源细胞在小鼠骨髓成功移植并长期维持高 HbF 水准。
为实现体内给药，团队合成并筛选多款可离子化脂质，发现 Lipid-168 能有效将 ABE8e mRNA 定向运送至骨髓；加入 microRNA-122 目标序列则可抑制肝脏表达，降低肝部副作用。以 Lipid-168 静脉注射到人源化小鼠后，HBG 启动子编辑率超过 40%，血红素组成与红细胞形态明显回复，且未见明显免疫激活、肝损伤或显著离靶突变。此策略省去体外取干细胞和侵入性髓前处理，若能在临床转译，将为遗传性血液疾病提供更简便、低副作用且可能一次性治疗的选项。